Mauro Di Francesco nasce a Milano il 18 maggio 1951, figlio di una sarta teatrale e di un direttore di palcoscenico: “La sciagura dei miei genitori è nata alle ore 00:20 del 18/5/51 sulle tavole del palcoscenico del vecchio Teatro Fossati in Corso Garibaldi a Milano. Mia mamma è una “sartina” teatrale e mio padre è direttore di palcoscenico, scenografo, elettricista, direttore delle luci, capoclac, nonché spalla, saltuariamente, di Tognazzi e Bramieri. La levatrice, sorella (o cugina) di Pina Renzi, nota attrice cinematografica e teatrale degli anni 30/40, visto che il numero 17 porta fortuna in teatro, fece risultare la mia nascita alle 23:59 del 17 maggio…” All’età di 7 anni sale sul palco del Teatro dell’Arte di Milano dove Cino Tortorella, il famoso Mago Zurlì, trasmetteva un programma per la Rai: “gli presi il microfono e non lo mollai più tanto che mi disse: guarda che qui sono io il conduttore”. Mauro inizia a recitare a soli tredici comparendo in televisione ne L’uomo, nel 1967 interpreta Menico nello sceneggiato I promessi sposi per la regia di Sandro Bolchi, cui seguiranno Una corsa in moto e La Freccia nera (1968). In teatro recita diretto da Giorgio Strehler interpretando Shakespeare, Pirandello e Cechov, in televisione è diretto da Edmo Fenoglio, Anton Giulio Majano, Vittorio Cottafavi e da altri grandi registi,
ma sarà la comicità a renderlo famoso. Recita del Derby Club nel gruppo dei Repellenti (Fabio Concato, Bruno Graceffa e appunto Di Francesco) ideato da Enzo Jannacci e Beppe Viola, lavora al fianco di Diego Abatantuono, Massimo Boldi, Giorgio Faletti, Giorgio Porcaro ed Henst Thole. Sempre in televisione compare negli sceneggiati Esp e Il dipinto e in Chi?? spettacolo abbinato alla lotteria di Capodanno condotto da Pippo Baudo. Lavora quindi per Telealtomilanese (Playboy di mezzanotte), e Telemilano58, (Gol), quindi ancora in Rai con Due di tutto (1982), Yesterday Vacanze al mare, Grand Hotel, Ferragosto Ok (1986), Tutti in palestra (1987), I ragazzi della terza C (1989).
Negli anni ’80 spopola anche al cinema con Teste di cuoio, Miracoloni, I fichissimi (1981), Sballato gasato completamente fuso
, Il paramedico, Scusa se è poco, Attila Flagello di Dio (1982), Sapore di mare 2 un anno dopo, Il ras del quartiere (1983), Giochi d’estate e Chewingum (1984). Pure cashmere (1986), Italiani a Rio (1987). Negli anni ’90 compare in Abbronzatissimi (1991), Abbronzatissimi 2 – Un anno dopo (1993), Il barbiere di Rio (1996), Gli inaffidabili (1997). In televisione lavora negli anni ‘9 per Antenna 3 Lombardia (KA VICKUA NATAN una sit-.com ambientata in un locale notturno, Di Francesco è il direttore, mattatore e animatore del nigh). Nel nuovo millennio compare in Aitanic (2000) e Eccezziunale veramente – capitolo secondo… me.
Successivamente si dedica alla famiglia, alla scrittura e alla pittura, nel 2010 pubblica il libro La logica del paradosso, nel 2012 torna in teatro con Vengo a prenderti stasera al fianco di Nini Salerno diretto da Diego Abatantuono. Nel 2017 Di Francesco torna al cinema dopo anni di assenza in Odissea nell’ospizio.